Jaarlijks worden medicijnen teruggetrokken van de markt vanwege te ernstige bijwerkingen. Bijna de helft daarvan blijkt een negatieve invloed op het hartritme te hebben. Een methode om dit van tevoren beter in het lab te kunnen testen, is door onderzoek van Birgit Goversen en haar collega’s in het UMC Utrecht, een stap dichterbij gekomen. “In de toekomst kan dit ook het aantal dierproeven verminderen.”
45% van de medicijnen die van de markt wordt teruggetrokken, veroorzaakt ernstige, en soms dodelijke, hartritmestoornissen. Tijdens de medicijnontwikkeling wordt vaak gebruik gemaakt van diermodellen. “Maar de fysiologie van ieder dier – en dus ook van de mens – is anders. De resultaten bij de mens zijn vaak anders dan die uit dierproeven. Het zou dus heel mooi zijn als we medicatie kunnen testen op menselijke hartspiercellen maar die zijn nauwelijks beschikbaar”, vertelt Birgit Goversen die op 9 juli promoveerde op onderzoek hiernaar.
Hyperactieve cellen
Het is al enige tijd mogelijk om uit menselijke huid- of bloedcellen, stamcellen te maken in het laboratorium die vervolgens weer tot hartspiercellen uitgroeien. Deze gekweekte hartspiercellen worden iPSC-CMs genoemd. De gekweekte hartspiercellen in het lab blijken echter andere elektrische eigenschappen te hebben dan die in het menselijk lichaam. Birgit: “De hartspiercellen zorgen ervoor dat het hart zich samenknijpt en zo het bloed rondpompt, bij een gezonde volwassenen gemiddeld zo’n zestig keer per minuut. De elektrische processen in de cel regelen dat iedere cel zich samenknijpt. De iPSC-CMs-cellen in het lab blijken echter hyperactief te zijn, ze trekken veel vaker samen. Dit maakt dat het testen van medicatie op deze cellen een minder betrouwbaar resultaat oplevert.”
Rem eraf
De elektrische processen in de cellen worden veroorzaakt en gereguleerd door verschillende ionenstromen van bijvoorbeeld kalium en natrium. De concentratie van deze ionen binnen en buiten de cel verschilt. Via ionkanalen in de celmembraan kunnen de ionen de cel in en uit, worden elektrische prikkels opgewekt en over het gehele hart verspreid middels een strak geregeld patroon. Daarbij hebben de verschillende soorten ionen ieder een eigen functie. De natrium-ionen zorgen voor de activiteit, de kalium-ionen voor de rust. “Alleen een goede balans zorgt voor het gewenste aantal hartkloppingen”, vertelt Birgit. “In de cellen in het lab blijkt de kalium-ionenstroom gedeeltelijk te ontbreken, waardoor in feite de rem eraf is en de cel hyperactief wordt.”
Birgit heeft in haar onderzoek samen met collega’s geprobeerd op verschillende manieren deze kalium-ionenstroom toe te voegen. Bijvoorbeeld door genen die coderen voor het ionkanaal toe te voegen aan de iPSC-CMs. Met succes. Hierdoor is de hyperactiviteit van de cel in het lab verminderd. “Maar daarmee blijken we er nog niet te zijn. Ieder mens heeft uniek DNA. De cellen afkomstig van verschillende mensen hebben dus verschillend DNA. En dat blijkt effect te hebben op de benodigde hoeveelheid kalium-ionkanalen. Wat bij de ene cellijn een goed resultaat opleverde, zorgde nog steeds voor teveel samentrekkingen in andere lijnen of deed juist helemaal niks. Een aanpak op maat is dus nodig.”
Nog geen vermindering van dierproeven
Hoewel dit onderzoek dus het testen van medicatie in het lab dichterbij brengt, is het nog niet zover. “Dat gaat nog wel even duren. Wereldwijd zijn er veel experimenten met iPSC-CMs, die lopen tegen vergelijkbare problemen aan. Bovendien is er een gebrek aan eenduidige richtlijnen over het gebruik ervan.” Dit bemoeilijkt het invoeren van een uniforme test in het lab die de dierproeven kan vervangen. Birgit vindt dat de test acceptabel zou zijn als het gedrag in de cel in het lab voldoende lijkt op dat van de hartspiercel in het lichaam. “Want uit de huidige situatie blijkt dat dierproeven ook hun beperkingen hebben.” Ze is optimistisch en heeft de ambitie deze methode door te ontwikkelen. “In september start ik als post-doc in Amsterdam UMC. Daar gaan we een business case schrijven om te kijken hoe we toch acceptabel in het lab kunnen testen op geschikte medicijnen voor hartpatiënten, zodat dierproeven in de toekomst niet meer nodig zijn.”
Dit onderzoek werd financieel ondersteund door een beurs uit de module ‘Meer Kennis Minder Dieren’ van ZonMW, de Nederlandse Hartstichting en Stichting Proefdiervrij.
