Tijdschrift

Blood Advances (2023); 7(24):7539-7550

Auteurs

M. van Dijk, M. Rab, ....E.J. van Beers

Nederlandse samenvatting

De veiligheid en werkzaamheid van één jaar mitapivat bij sikkelcelziekte: vervolgresultaten van een fase 2, open-label studie (Resultaten van de ESTIMATE studie)

Sikkelcelziekte is een ernstige, erfelijke bloedziekte. Het remmen van de polymerisatie van het abnormale sikkelhemoglobine (HbS) kan de vorming van sikkelcellen en de bijbehorende pijnaanvallen en bloedarmoede verminderen. De pil mitapivat activeert een belangrijk enzym in de rode bloedcellen, genaamd pyruvaatkinase. Hierdoor wordt het stofje 2,3-difosfoglyceraat (2,3-DPG) verlaagd, wat bijdraagt aan meer zuurstofbinding aan rode bloedcellen, minder HbS-polymerisatie en dus minder vorming van sikkelcellen. Daarnaast zorgt pyruvaatkinase ook voor een verhoging van het energiemolecuul, adenosinetrifosfaat (ATP), in de rode bloedcellen.

Eerder werden al veelbelovende resultaten van de 8-weekse dosisbepalende periode van mitapivat bij sikkelcelziekte gepubliceerd (https://doi.org/10.1002/ajh.26554). In dit huidige artikel worden de vervolgresultaten van dezelfde fase 2, door de onderzoeker opgezette, open-label studie gerapporteerd. In deze periode slikten 9 patiënten met sikkelcelziekte (HbSS, HbS/β⁰ of HbS/β⁺-thalassemie) een vaste dosis mitapivat gedurende een jaar. Er werden nog steeds voornamelijk milde, tijdens de behandeling optredende bijwerkingen gemeld. Het vaakst waren dat een stijging van bepaalde leverwaarden en hoofdpijn. In de eerste periode werd een ernstige gebeurtenis gemeld van een patiënt met een urineweginfectie, en in de tweede periode overleed er helaas een patiënt aan de gevolgen van een longembolie door COVID-19. Beide gebeurtenissen werden ingeschat niet gerelateerd te zijn aan mitapivat. Het bloedgehalte van de patiënten steeg duidelijk (een gemiddelde stijging van het hemoglobine was 1.1 g/dL ofwel 0.68 mmol/L), waardoor de bloedarmoede verminderde. Dit ging gepaard met een afname van markers van een versnelde bloedafbraak. Bovendien daalde het op jaarbasis berekende aantal pijnaanvallen aanzienlijk (van gemiddeld 1.3 aanvallen per jaar voor start van de studie tot 0.6 aanvallen per jaar tijdens de gehele studie). Zoals verwacht verbeterde de verhouding ATP/2,3-DPG en de zuurstofbinding van de rode bloedcellen. Ook het punt waarop de cellen begonnen te sikkelen verbeterde, alhoewel dit niet significant was veranderd.

Over het geheel genomen heeft de ESTIMATE studie (https://www.clinicaltrialsregister.eu/ NL8517 en EudraCT 2019-003438-18) het eerste bewijs voor de veiligheid en werkzaamheid van behandeling met mitapivat bij sikkelcelziekte gedurende één jaar geleverd. Deze onderzoeksresultaten steunen vervolgonderzoek, zoals in een nieuwe, lopende, internationale, fase 2/3 studie (de RISE UP studie, clinicaltrials.gov NCT05031780).

Het hele artikel van dit onderzoek is hier te vinden (Engels): https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2023011477.

English summary

Sickle cell disease is a serious, hereditary blood disorder. Inhibiting the polymerization of the abnormal sickle hemoglobin (HbS) may reduce the formation of sickle cells, painful events and anemia. The pill mitapivat activates an important enzyme in red blood cells, called pyruvate kinase. This decreases the molecule 2,3-diphosphoglycerate (2,3-DPG), which results in more oxygen binding to the red blood cells, less HbS-polymerization and therefore less formation of sickle cells. In addition, pyruvate kinase also increases the energy carrier molecule, adenosine triphosphate (ATP), in red blood cells.

Promising results of the 8-week dose-finding period of mitapivat in sickle cell disease were previously published (https://doi.org/10.1002/ajh.26554). This current article reports follow-up results from the same phase 2, investigator-initiated, open-label study. During this period, 9 patients with sickle cell disease (HbSS, HbS/β⁰ or HbS/β⁺-thalassemia) had a fixed-dose of mitapivat for one year. Mostly mild treatment-emergent side effects (most commonly, an increase in some liver function tests and headache) were still reported. In the first period, a serious event of a patient with a urinary tract infection was reported, and in the second period, unfortunately, a patient died of massive pulmonary embolism due to COVID-19. Both events were assessed as not related to mitapivat. The patients' anemia improved since hemoglobin levels clearly increased (mean increase in hemoglobin was 1.1 g/dL and 0.68 mmol/L). This was accompanied by a decrease in markers of accelerated breakdown of red blood cells. In addition, the annualized number of pain events decreased significantly (from an average of 1.3 attacks per year before the start of the study to 0.6 attacks per year during the entire study). As expected, the ATP/2,3-DPG ratio improved and the oxygen binding of the red blood cells improved. Also, the point at which the cells started to sickle improved, although this change was not significant.

Overall, the ESTIMATE study (https://www.clinicaltrialsregister.eu/ NL8517 and EudraCT 2019-003438-18) provided the first evidence for the safety and efficacy of 1-year treatment with mitapivat in sickle cell disease. These results support further study, for example the ongoing, international, phase 2/3 study (the RISE UP study, clinicaltrials.gov NCT05031780)

The full article of this study can be found here (English): https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2023011477.