De gezondheid van stedelingen, communicatie in ons afweersysteem, kraakbeengroei, de celstofwisseling bij metabole aandoeningen en de spierziekte SMA staan centraal in studies van 5 UMC Utrecht-onderzoekers. Zij zijn geselecteerd voor een Innovation Training Networks (ITN) grant. Deze naar Nobelprijswinnares Marie Curie vernoemde subsidies gaan naar Europese samenwerkingsprojecten. In totaal ontvangt het UMC Utrecht 1,6 miljoen euro, waardoor zes internationale promovendi hier aangesteld kunnen worden.

Laura Creemers (Regenerative Medicine Center) gaat onderzoeken hoe kraakbeen en tussenwervelschijven opnieuw kunnen aangroeien bij mensen met slijtage daaraan. Slijtage van kraakbeen leidt vaak tot artrose en slijtage van tussenwervelschijven tot chronische lage rugpijn. Laura gaat proberen beide weefsels aan te zetten tot regeneratie. “We willen de cellen ter plaatse aan het werk zetten. Dat doen we door de aanmaak van ontstekingsfactoren die voor weefselafbraak zorgen te remmen en door de aanmaak van groeifactoren te stimuleren. Dat kan door bepaalde genen uit te zetten met antisense nucleïnezuren (siRNA of miRNA) of door genen juist aan te zetten met mRNA. Ons project draait om de vraag: Hoe krijg je die moleculen de cel in?”, vertelt Laura.

Kraakbeen en tussenwervelschijven hebben amper doorbloeding en zijn heel compacte weefsels. Daarom geven de onderzoekers de moleculen dragers mee die opname in cellen makkelijker maken. Dit kunnen holle nanobolletjes zijn gemaakt van polymeer, of polymeren met een vertakte structuur die samen met het RNA een nanopartikel vormen. “Daarnaast kijken we ook naar natuurkundige manieren om het weefsel toegankelijker te maken”, gaat Laura verder. “We gebruiken daarvoor ultrasound, geluidsgolven met hoge frequenties die we niet kunnen horen. Ook onderzoeken we hoe de opname wordt beïnvloed door alle krachten die op het kraakbeen in een gewricht inwerken gedurende onze dagelijkse activiteiten.” Laura is coördinator van dit samenwerkingsproject van in totaal 4 miljoen euro voor 15 internationale promovendi. Zij brengt uiteindelijk alle kennis uit de deelonderzoeken bij elkaar om de aangroei van kraakbeen en tussenwervelschijven in patiënten mogelijk te maken. 

Celstofwisseling op film

Judith Klumperman (Center of Molecular Medicine) verbindt in haar onderzoek de wereld binnen en buiten de cel. Samen met elf partners gaat ze de rol van het endo-lysosomale systeem bestuderen bij mensen met stofwisselingsziekten, zoals diabetes type 2 leververvetting en adervernauwing. Het endo-lysosomale systeem is het maag-darm kanaal van de cel en verantwoordelijk voor de celstofwisseling. “Als het endo-lysosomale systeem in de war raakt, verloopt de opname en verwerking van voedingstoffen niet goed. Een verstoring in de celstofwisseling heeft invloed op de stofwisseling van de mens als geheel en andersom ook”, vertelt Judith. De onderzoekers kijken bijvoorbeeld hoe levercellen omgaan met het ongezonde LDL-cholesterol. De celstofwisseling bepaalt namelijk hoeveel LDL-receptoren er aan de buitenkant van de cel zitten. Die receptoren reageren vervolgens als er LDL-cholesterol aan bindt. Judith: “Als de celstofwisseling van slag is, heb je veel meer of minder LDL-receptoren. Dit beïnvloedt de hele vethuishouding van de cel.” Aandoeningen als leververvetting zijn het gevolg.

De groep van Judith gaat met geavanceerde microscopen voor de beeldvorming zorgen. “Wij maken met lichtmicroscopie filmpjes van levende cellen en met elektronenmicroscopie zoomen we vervolgens in op details in het proces”, zegt ze. “Zo zien we precies wanneer er opstoppingen en andere verstoringen plaatsvinden, bijvoorbeeld onder invloed van verschillende diëten en in het geval van stofwisselingsziekten. Uiteindelijk hopen we de celstofwisseling een zetje in de goede richting te geven, waarmee we tegelijk de stofwisseling van het hele lichaam aanpakken.”

Communiceren met de afweer

Het onderzoek van Jonas Kuiper (Department of Ophthalmology) richt zich op communicatie in het afweersysteem. “We weten nog niet zo lang dat we speciale enzymen hebben die met eiwitten op het celoppervlak regelen of de specifieke afweer in actie komt. Dat zijn de zogenaamde ERAP-enzymen. Bij kanker doen die enzymen vaak te weinig en bij auto-immuunziekten, zoals oogontsteking of reuma, doen ze te veel”, legt Kuiper uit. In het project willen de onderzoekers achterhalen hoe ERAPs de communicatie precies aansturen en hoe die verstoord raakt.  

Jonas verwacht dat iedereen een eigen ERAP-profiel heeft. Dat profiel wordt vooral bepaald door iemands genetische achtergrond. De kans dat de communicatie van de afweer verstoord raakt, kan dus enorm verschillen tussen twee individuen. Daarom bestuderen de onderzoekers opgeslagen lichaamsmateriaal van een grote groep patiënten met verschillende aandoeningen. Het doel is om nieuwe medicijnen te testen die de activiteit van de ERAP-enzymen veranderen. “Dit kan waarschijnlijk alleen met medicijnen-op-maat”, denkt Jonas. “In de toekomst bepalen we dan eerst je genetische profiel en welk bijbehorend ERAP-profiel je hebt. Vervolgens kun je een mix van medicijnen krijgen die de communicatie in de afweer herstelt.” Deze nieuwe medicijnen zijn straks in te zetten bij verschillende vormen van kanker en auto-immuunziekten. Jonas: “En misschien kunnen we ook vaccins effectiever maken en orgaantransplantatie verbeteren. Ook daarbij speelt die communicatie in het afweersysteem een belangrijke rol.”

Gezondheid in de stad

In een sterk multidisciplinair project gaat Ilonca Vaartjes (Julius Center) de gezondheidsverschillen tussen mensen in de stad bestuderen. “Bewoners van steden leven in een ontzettend complexe omgeving die op allerlei manieren goed en slecht is voor hun gezondheid”, vertelt Ilonca. Welke omgevingsfactoren bepalen het beweeggedrag van jongeren en ouderen? Zijn de inwoners van groene wijken gezonder? En welke rol spelen luchtvervuiling, het supermarktaanbod, locatie van snackbars en de cultuur van een bevolkingsgroep? Met dit soort vragen gaan onderzoekers met verschillende achtergronden en uit verschillende steden aan de slag.

De aanpak van het onderzoek is nieuw, volgens Ilonca. “Tot nu toe ging iedereen vanuit zijn eigen vakgebied naar oplossingen zoeken. Maar je moet eigenlijk iets weten van epidemiologie, milieukunde, geografie, psychologie en sociologie. Wij gaan daarom kijken met een holistische blik.” De onderzoekers moeten niet alleen hun licht opsteken bij de andere onderzoeksinstituten, maar ook bij ngo’s en bedrijven. Zij gaan bovendien vrijwilligerswerk doen in hun eigen omgeving, bijvoorbeeld bij de voedselbank. Ilonca: “Je hoort dan hele andere dingen dan in een interviewsetting. Het is een aanvulling om ook buiten je kader te stappen. Als we stedelijke gezondheid als een systeem gaan benaderen, dan kunnen we betere interventies ontwikkelen. We hopen zo de gezondheidsverschillen tussen sociale klassen te verkleinen. Uiteindelijk willen we een nieuwe generatie professionals opleiden om de steden van de toekomst te ontwerpen.”   

Leven met spierziekte SMA

Sinds kort zijn er voor de spierziekte SMA levensreddende medicijnen beschikbaar, zoals Spinraza. Ook bij de meest ernstige varianten van de ziekte is de afbraak van spieren dan in veel gevallen te stoppen of te vertragen. Ewout Groen (Spieren voor Spieren Kindercentrum) gaat zich nu in een groot samenwerkingsproject verdiepen in de effecten die in andere organen op kunnen treden bij SMA. “De overleving is nu veel beter, maar er is nog veel onduidelijk over de toekomst van deze kinderen”, legt Ewout uit. “Na verloop van tijd zouden ze bijvoorbeeld last krijgen van symptomen die niets te maken hebben met spierdegradatie. Het gendefect dat SMA veroorzaakt, is namelijk in alle cellen aanwezig en kan dus mogelijk ook andere organen aantasten. Als dat zo is, zullen we dus niet alleen de spieren moeten behandelen, maar het hele lichaam.”

Het doel van het project is om de effecten van SMA in andere organen in kaart te brengen in muizen, en in weefselkweken en ander patiëntmateriaal. Ewout: “Die kennis is hard nodig, want bij patiënten zijn de verschillende effecten van SMA niet altijd duidelijk te onderscheiden. Ze worden overschaduwd door de effecten op de spieren. Wat we ook al weten is bijvoorbeeld dat er bij SMA-afwijkingen in de bloedsuikerspiegel en de bloedstolling kunnen optreden. Dit wijst op effecten van SMA op het lichaam die onafhankelijk zijn van de functie van het zenuwstelsel.” Ewout gaat in dit onderzoek ook meten welke effecten een mogelijk nieuw medicijn heeft op de verschillende organen waarin SMA zich kan openbaren.

Een belangrijk onderdeel van deze zogenaamde Horizon 2020 Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) is het opleiden van een nieuwe generatie onderzoekers die hun kennis kunnen vertalen in producten of diensten met maatschappelijke meerwaarde. Van de uitgekozen projecten zijn er 24 van Nederlandse bodem.